Projektová karta

Sex-specific microbiome and gene interactions in the pathogenesis of behavioral and gastrointestinal symptoms in the animal model of autism spectrum disorder.

20-0114

Agentúra na podporu výskumu a vývoja (APVV)

2021 - 2025

Univerzita Komenského v Bratislave

Gancarčíková Soňa, MVDr., PhD. (2021: 0%  |  2022: 0%  |  2023: 0%  |  2024: 0%  |  2025: 0%)

180 - Lekárske, farmaceutické a nelekárske zdravotnícke vedy

Poruchy autistického spektra (PAS) sú komplexom neurovývojových porúch so zvyšujúcou sa incidenciou. Genetické pozadie PAS vysvetľuje jeho vývoj len čiastočne, čo naznačuje zapojenie environmentálnych faktorov, akým je črevná mikrobiota. Súčasné výskumy preukázali, že os mikrobiota - črevo - mozog je zapojená do patogenézy neurovývinových porúch a moduluje mnoho aspektov správania. Časte gastrointestinálne (GI) komorbidity u deti s PAS naznačuju postihnutie črevnej mikrobioty. Zmeny v zložení črevnej mikrobioty u detí s PAS sú zdokumentované v našich štúdiách i štúdiách iných autorov. Je tiež preukázané, že tieto zmeny korelujú s behaviorálnymi a GI prejavmi. Narušené zloženie mikrobioty ovplyvňuje črevnú permeabiltu a spôsobuje chronický zápal creva nízkeho stupňa, čo môže byť príčinou GI ťažkostí. Deti s PAS majú tiež častejšie neobvyklé stravovacie návyky, ako potravinová selektivita. Zistili sme, že potravinová selektivita je asociovaná so zmenenou črevnou mikrobiotou. Na druhej strane bakteriálne metabolity sú zapojené do kontroly príjmu potravy. Ďalší dôležitý aspekt PAS je jeho častejšia diagnostika u mužov. Pohlavná špecifickosť je prítomná aj v črevnej mikrobiote, v stravovacích návykoch a tiež v správaní. Pribúdajúce dôkazy podporujú tzv. "three-hit" hypotézu etiológie autizmu, ktorá zahŕňa genetickú záťaž, pohlavnú špecificitu a environmentálny faktor, ako mikrobiota. Cieľom tohto projektu je preskúmať ich vzájomné prepojenie vo vývoji PAS. Prostredníctvom transplantácie fekálnej mikrobioty (FMT) od detí s PAS a neurotypických kontrol oboch pohlaví myšiam s autistickým genetickým pozadím Shank3b -/- a pseudo germ-free myšiam budeme sledovať vplyv pohlavne špecifickej črevnej mikrobioty a genov na behaviorálne a GI prejavy a na charakter regulácie príjmu potravy. Následnou korekciou črevnej mikrobioty probiotikami a FMT od neurotypických kontrol by mohla byť preukázaná perspektíva týchto intervencií pre PAS.

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex of neurodevelopmental conditions with increasing incidence. Genetic background of ASD explains its development partially, suggesting the contribution of environmental factors, as gut microbiota. Recent research indicates microbiota-gut-brain axis is involved in pathogenesis of neurodevelopmental disorders and modulates many aspects of behavior. Except behavioral, children with ASD frequently have gastrointestinal (GI) manifestations, suggesting the gut microbiota involvement. Changes in the gut microbiota composition in children with ASD are documented and they correlate with behavioral and GI manifestations. Disturbed microbiota impacts intestinal permeability and causes low degree of intestinal inflammation, possible cause of GI complains. Children with ASD have also more frequently the unusual feeding behaviors, as food selectivity. We have found food selectivity was associated with the gut microbiota. On the other side bacterial metabolites are involved in the control of food intake. Other important aspect is that males are more frequently diagnosed with ASD. It has been established, that there is a gender-specificity of gut microbiota, gender-specificity in food intake habits and, finally gender-specificity of behaviour. Thus, increasing evidence supports "three-hit" ASD etiology hypothesis, including genetic load, gender specificity and environmental factor as microbiota, and this project aims to investigate their interconnection in ASD development. Using fecal microbiota transplantation from children with ASD and neurotypical controls of both genders into male and female mice with/without ASD genetic background, we will study the impactof sex-specific gut microbiota and genes on behavioral, GI manifestations and on the character of food intake regulation. Following correction of gut microbiota with probiotics and FMT from neurotypical controls would prove the perspective of this interventions for ASD.