Development of nano-system to deliver the drugs into the brain against neuroinvasive pathogens

APVV-22-0084

Agentúra na podporu výskumu a vývoja (APVV)

2023 - 2027

Bhide Mangesh Ramesh, prof. MVSc., PhD. (2023: %  |  2024: %  |  2025: %  |  2026: %  |  2027: %)

180 - Lekárske, farmaceutické a nelekárske zdravotnícke vedy

Infekčné ochorenia centrálnej nervovej sústavy (CNS) môžu spôsobiť u pacientov vážne zdravotné problémy sprevádzané trvalým poškodením alebo môžu viesť až k smrti. Prekážkou pri aplikovaná terapeutických látok je hematoencefalická bariéra (HEB), ktorá bráni prechodu vysokomolekulových liečiv do CNS. Cieľom tohto projektu je vyvinúť systémy určené na transport liečiv cez HEB (nanotechnology-based targeded drug delivery systems; nDDs), a tým cielene eliminovať neuroinvazívne patogény ako sú Borrelia, západonílsky vírus, vírus kliešťovej encefalitídy a SARS-CoV-2. nDDs budú tvorené radiálne symetrickými polyamidoamínovými (PAMAM) dendrimérmi, na ktoré budú fúzované cyklické peptidy (C7C peptidy alebo CDR3 doména ťažkého reťazca protilátky lamy) s vysokou a špecifickou väzbou ba patogén. Dendriméry s najlepšou antibakteriálnou a antivírusovou aktivitou budú vybrané z už vyhotoveného súboru dendrimérov, zatiaľ čo peptidy budú izolované pomocou technológie fágového displeja. Na zvýšenie distribúcie nDDs v CNS budú dendriméry konjugované s angiopep2 (peptid prechádzajúci bunkami HEB). V prípade Borrelia bude do nDDS inkorporované antibiotikum, čím sa dosiahne vyšší synergický účinok. Skonštruované nanosystémy budú testované z hľadiska ich antibakteriálnych/antivírusových vlastností, farmakologickej bezpečnosti a schopnosti prechádzať cez HEB. Úspech tohto projektu potvrdí proof-of-concept štúdia, ktorá kombinuje technológiu fágového displeja pre identifikáciu patogén-špecifických peptidov s nanotechnológiami určenými na transport liečiv cez HEB. Nami dizajnovaný nDDs má cielene vyhľadať patogén v CNS a následne ho eliminovať uvoľnením liečiva. Očakávame, že v projekte dosiahneme výsledky, ktoré môžu byť podkladom pre klinické štúdie a veríme, že vedecké poznatky budú užitočné pre širokú vedeckú komunitu.

Infectious diseases of the central nervous system (CNS) continue to be a significant cause serious of morbidity and mortality. A major obstacle for treating brain diseases is the blood-brain barrier (BBB), which impedes reaching of therapeutic agents to the brain and target pathogens. Therefore, effective and targeted drug delivery systems reaching the CNS are desperately needed. This project aims to develop nanotechnology-based targeted drug delivery systems (nDDs) to fight against neuroinvasive pathogens using Borrelia and 3 viral agents (West Nile virus, Tick-borne encephalitis virus and SARS-CoV-2) as a proof-of-concept study. The nDDs will be made up of radially symmetric polyamidoamine (PAMAM) dendrimers coated with cyclic peptides (C7C peptides or CDR3 domain derived from the llama heavy chain antibody) that have high and specific binding to the pathogen. Dendrimers with the inherent antiborrelial or antiviral activity will be chosen from an existing collection of dendrimers available in our laboratory, while the C7C and CDR3 will be created using phage display technology. To enhance the distribution of nDDs across BBB, angiopep2 (a BBB-homing peptide) will also be conjugated on dendrimer surface. In the case of Borrelia, nDDS will be incorporated with antibiotic to achieve synergistic effect. The so-obtained nDDs will be characterized for their antibacterial/antiviral properties, pharmacological safety and ability to cross HEB. The success of this project will validate the proof-of-concept study to combine pathogen-specific peptide synthesis display technology with the nanotechnology based drug. We expect clinically useful pilot results for future translation of the best performing nDDs, and at the same time, research data of general scientific interest useful to the broad scientific community.